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T-DXd助力患者超长久（＞40个月）疾病为止，为HER2突变Ⅳ期NSCLC患者提供诊疗优选

病例概述

患者2020年12月确诊为HER2突变晚期（NSCLC）（腺癌，cT4N2M1，IV期）伴多发骨升沉。一线采用贝伐珠单抗集会含培好意思曲塞和卡铂有想象诊疗，且规章利用地舒单抗防患骨不良事件，诊疗技巧出现发烧性中性粒细胞减少症及IV级血小板下落；疗效评估为疾病平稳（SD）。2021年4月影像学收尾教导脑升沉可能。2021年6月23日起，患者采用二线吡咯替尼诊疗，但因腹痛、严重泻肚、肝功能相配停药。患者于2021年7月出手采用德曲妥珠单抗（T-DXd）单药三线诊疗，肿瘤渐渐消弱，疗效评价为SD；技巧出现IV级血小板减少，经诊疗后好转。2024年6月复查胸部CT显现右肺下叶肿物较前略增大，疗效评价为增大的SD；2024年7月出手集会安罗替尼诊疗于今。利用T-DXd以来，患者无进展生涯期（PFS）已超40个月。

病例笃定

一、患者基本情况

基本情况： 75岁，男性，体重60kg。

就诊日历：2021年7月1日。

主诉：肺癌多发升沉已握续7个月。

既往史：抽烟史800年支，已戒烟20年。

二、住院前诊疗经过

患者于2020年12月确诊晚期肺腺癌（cT4N2M1，IV期），伴淋逢迎升沉（肺门、纵隔）及多发骨升沉。免疫组化检测显现：PD-L1（22C3）TPS 1%。外周血基因检测收尾：HER2基因20外显子插入突变（丰采0.57%）。

一线诊疗：2020年12月至2021年4月技巧，患者采用了4周期抗血管生成集会化疗有想象诊疗，具体为：贝伐珠单抗（Bev）集会培好意思曲塞和卡铂。因诊疗后患者出现发烧性中性粒细胞减少症及IV级血小板下落，诊疗技巧针对卡铂进行了减量，从当先的400mg换取为300mg。在此技巧，患者规章利用地舒单抗诊疗防患骨不良事件。诊疗经过中，患者依期复查，胸部CT教导肺内病灶SD，但颅脑MR发现新发颅内病灶，推敲脑升沉可能。

二线诊疗：2021年6月23日，患者出手采用吡咯替尼诊疗5天：240mg QD（2天）→ 320mg QD （3天），但患者速即出现腹痛、严重泻肚和肝功能相配等严重不良反应，被动停药。

三、住院缓助检讨收尾及诊断

肿瘤符号物检讨收尾显现： CA199 352ng/ml，CEA 77.4ng/ml。

CT检讨显现：右肺上叶条片状高密度灶，右肺下叶分叶状软组织肿块，增强后呈不均匀强化。多发胸腰椎升沉。

右肺上叶条片状高密度灶，右肺下叶分叶状软组织肿块，增强后不均匀强化

多发胸腰椎升沉

MRI检讨：左侧额叶皮质下斑片状短T1信号，鸿沟表示。

左侧额叶皮质下斑片状短T1信号

骨髓穿刺及活检：未见细胞。

肺穿刺活检：（右肺肿物）肺腺癌。

2021年7月NGS（血浆）检测：HER2基因20外显子p.Y772-A775dup框内插入突变（突变丰采0.84%）、STK11基因突变（突变丰采0.65%）、TP53基因突变（突变丰采1.14%）。

2021年7月NGS（蜡块）检测：HER2基因20外显子p.Y772-A775dup框内插入突变（突变丰采31.67%）、TP53基因突变（突变丰采46.89%）。

患者住院诊断：右肺腺癌（cT4N2M1）；HER2基因20外显子插入突变；多发骨升沉；脑升沉？

四、三线T-DXd诊疗经过

2021年7月11日至2024年6月1日，患者采用T-DXd单药诊疗；运行推敲到患者对化疗耐受性差，第1-2周期赐与T-DXd 200mg Q3W诊疗，患者PS评分光显改善，体重较前加多，自第3周期出手赐与T-DXd 300mg Q3W诊疗。同期使链接用地舒单抗防患骨不良事件；诊疗技巧患者出现Ⅳ级血小板减少，经重组东说念主血小板生成素和海曲波帕诊疗后复原；技巧屡次复查CT，疗效评价为消弱的SD。

2024年6月1日复查CT，显现右肺下叶肿物较前略增大（轴位4.7×4.0cm），骨升沉病灶平稳。

2024年7月1日，患者出手采用T-DXd（300mg）集会安罗替尼（8mg，po，d1-14，q21d）诊疗。

2024年10月1日复查CT，显现右肺下叶肿物略增大（轴位5.2×4.3cm），骨升沉平稳。疗效评价为SD（增大）。

T-DXd诊疗全程CT检讨收尾

2024年11月送检外周血行基因检测，收尾显现：TP53基因突变、CHEK2基因突变。

多学科诊疗（MDT）诊断提出完善组织学基因检测，经患者快乐后行肺穿刺。2024年12月基因检测收尾薪金：ERBB2基因20番外显子p.Y772_A775dup框内插入突变（突变丰采15.78%）、TP53基因突变（突变丰采22.64%）、MYC基因拷贝数扩增（CN：2.8）。

2024年12月23日于今，患者链接采用T-DXd（300mg）集会安罗替尼（8mg，po，d1-14，q21d）诊疗。

病例小结

群众点评

01、HER2突变NSCLC患者化疗及TKI耐药后头临诊疗挑战，T-DXd冲突窘境，带来长效缓解新但愿

HER2突变在NSCLC患者中约占2%-4%[1]，亚洲东说念主群中发生率略高于泰西东说念主群[2]。HER2基因变异神色主要包括三种：基因扩增、卵白过抒发和基因突变。其中，HER2基因20外显子插入突变是HER2基因最常见的突变类型，约占系数HER2突变的48%[3]。由于HER2突变在NSCLC中相对较为荒废，灵验靶向诊疗遴荐未几。现在，以铂类药物和培好意思曲塞为基础的化疗集会或不集会免疫诊疗仍然是HER2突变NSCLC患者的模范一线诊疗有想象，然则，后线诊疗仍存在诸多未骄傲的临床需求。传统疗法化疗、免疫诊疗、小分子TKI、大分子抗体等在HER2突变NSCLC中的疗效难以令东说念主称心，灵验率难以突破30%[4-10]。

连年来，继靶向和免疫疗法之后，抗体药物偶联物（ADC）药物飞速崛起，成为肿瘤诊疗范围的冉冉新星。ADC药物通过将单克隆抗体与细胞毒性药物逢迎，兼具抗体的靶向寄递智商和小分子药物的高效杀伤智商。其中，T-DXd看成抗HER2 ADC中的“杰出人物”，在HER2突变NSCLC进行了诸多积极探索，并取得了亮眼进展。此前，II期DESTINY-Lung01（DL-01）斟酌 [11] 中，T-DXd（6.4 mg/kg）后线诊疗HER2突变晚期经治NSCLC患者，阐发的客不雅缓解率（cORR）为54.9%，况且总体安全性致密。斟酌收尾为T-DXd看成HER2突变晚期NSCLC后线诊疗有想象能得到积极的获益/风险平衡提供了令东说念主治服的把柄。

寰球多中心、巧合、盲法、II期DESTINY-Lung02（DL-02）斟酌进一步探索了T-DXd针对HER2突变晚期经治NSCLC的最好剂量。2024年好意思国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，DL-02斟酌公布了最终分析数据 [12] 。收尾显现，T-DXd的5.4 mg/kg和6.4 mg/kg剂量组均显现出权臣的临床疗效。具体而言，5.4 mg/kg剂量组的cORR为50%，中位PFS达到10个月，中位总生涯期（OS）为19个月。比较之下，5.4 mg/kg剂量组在安全性方面推崇更优，间质性肺疾病（ILD）/非感染性肺炎的发生率权臣低于6.4 mg/kg剂量组。此外，2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲会议（ESMO Asia）上公布的亚洲东说念主群（包括日本、韩国和中国台湾）数据与总东说念主群的获益趋势一致，5.4mg/kg剂量组的cORR为50.8%，中位PFS为10.8个月[13]。

由于DL-02斟酌并未障翳中国大陆患者，因此，看成DL-02斟酌在中国的桥接斟酌，II期DESTINY-Lung05（DL-05）斟酌进一步深刻探索了T-DXd用于至少一线诊疗技巧或诊疗进展后HER2突变升沉性NSCLC中国患者的疗效和安全性 [14] 。根据2024年好意思国癌症斟酌协会（AACR）年会上敷陈的最新数据显现，根据安适中心审查（ICR）和斟酌者评估（INV）阐发的ORR均为58.3%，疾病为止率（DCR）超90%，鉴别为91.7%和93.1%。在PFS分析中，INV评估的中位PFS为10.8个月，而ICR评估的中位PFS尚未达到，患者12个月PFS率为55.1%。安全性方面，T-DXd的全体安全性与既往敷陈特征一致，全体可控可惩办。总体而言，DL-05斟酌进一步证实，T-DXd在既往采用诊疗的中国HER2突变晚期NSCLC患者中通常展现出令东说念主饱读吹的疗效和可控的安全性，与寰球东说念主群获益一致。

DL-05斟酌中经ICR阐发的最好客不雅缓解

凭借在DL系列斟酌中的不凡推崇，T-DXd见效突破了HER2突变晚期经治NSCLC诊疗的瓶颈，为后线诊疗患者带来了前所未有的ORR和PFS获益。在2024版《中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC临床实行指南》 [15] 中，T-DXd的保举等第由2023版的III级进步至II级，这一变化充分反馈了其在HER2突变晚期NSCLC后线诊疗中的伏击价值。此外，继2024年2月4日T-DXd用于诊疗存在HER2激活突变、既往采用过至少一种系总揽疗的不行切除或升沉性NSCLC成东说念主患者的妥贴证得到CDE优先审评后，于2024年10月14日认真获批，成为中国首款肺癌诊疗范围的ADC药物，拉开我国抗HER2靶向诊疗新篇章！

本病例中，一例存在脑升沉的NSCLC患者在履历了化疗和小分子TKI诊疗后出现严重不良反应导致不耐受，况且肿瘤再次进展。经过T-DXd诊疗后，患者肺部及脑升沉病灶得到灵验为止，PFS超40个月，展现出令东说念主称心的长久疾病为止收尾。空洞来看，T-DXd为传统化疗和靶向诊疗收尾欠安的HER2突变NSCLC患者提供了一种灵验且安全的后线诊疗遴荐，其展现出的超长PFS获益为T-DXd的临床利用提供了有劲的真正寰宇把柄。

02、共鸣指令下，灵验为止不良反应（血小板减少）后，空洞推敲到T-DXd致密的疗效以及致密的耐受性，重启T-DXd诊疗成为理智优选

现在，对于T-DXd的不良反应及处理，最新的《德曲妥珠单抗临床惩办旅途及不良反应处理中国群众共鸣（2024版）》 [16] 给出了珍重的处理见地。对于使用T-DXd后发生3级血小板减少的情况，若复原时候≤7天，不错在复原后保管原剂量链接诊疗；若复原时候＞7天，则需在复原后裁减1个剂量水平链接诊疗。对于发生4级血小板减少的不良事件，待复原后需裁减1个剂量水平链接用药。此外，针对血小板减少的处理，共鸣指出，当出现≥2级血小板减少的不良事件时，应赐与重组东说念主血小板生成素（rhTPO）、重组东说念主白介素-11（rhIL-11）或血小板生成素受体欢叫剂（TPO-RA）诊疗，必要时可输注血小板。 对于发生≥3级血小板减少不良事件的患者，鄙人个诊疗周期可推敲防患性使用rhTPO。

本病例中，患者在利用T-DXd的经过中出现4级血小板减少，经过rhTPO、海曲波帕以及罗普司亭诊疗后血小板水平复原。根据最新共鸣保举，T-DXd关连4级血小板减少经过对症处理复原后，可裁减一个剂量链接利用T-DXd诊疗。尽管其时T-DXd关连共鸣并未发布，但临床群众推敲到T-DXd在DL系列斟酌中展现的积极疗效以及可控的安全性，经过风险和获益的充平衡量，最终复旧患者在复原后保握T-DXd低剂量链接用药，并得到逾越40个月的超长PFS获益，展现出T-DXd致密的长久疾病为止后劲，也折射出应时重启T-DXd诊疗对于改善患者预后的伏击真谛真谛和价值。

总体而言，T-DXd在诊疗HER2突变追随脑升沉的NSCLC患者中推崇出了光显的疗效与致密的安全性。DL系列斟酌收尾显现，T-DXd在既往采用诊疗的HER2突变晚期NSCLC患者中展现出令东说念主饱读吹的疗效和可控的安全性。此外，针对T-DXd的不良反应惩办计谋现在也不休完善和更新，旨在为T-DXd临床利用提供更为系统性的指令，匡助更多患者在见效为止不良反应后大致安全地重启诊疗，从而更进一步进步全体诊疗收尾。因此，在空洞推敲T-DXd的致密疗效和耐受性基础上，依据共鸣指令确保灵验为止不良反应，应时重启T-DXd诊疗无疑是一个理智的优选有想象，将为患者带来更优异的生涯获益。

群众简历

周冬梅 评释

主任医生 硕士斟酌生导师

烟台市烟台山病院 东院肿瘤内科主任 肿瘤大科主任

烟台市卫健委肿瘤质控中心常务副主任

烟台市医学会肿瘤化疗专科委员会主任委员

烟台市抗癌协会文牍长

山东省抗癌协会常务理事

山东省临床肿瘤学会常务理事

中国抗癌协会恶性间皮瘤专科委员会委员

山东省临床肿瘤学会临床斟酌专委会副主任委员

山东省病院协会肿瘤精确诊疗分会副主任委员

山东生物医学工程学会生物定向诊疗专科委员会副主任委员

山东省抗癌协会女医生分会副主任委员

山东省医生协会肿瘤科医生分会常委

山东中医药学会肿瘤免疫诊疗专科委员会常委

山东省抗癌协会姑息诊疗分会常委

山东省医学会肿瘤学分会委员

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参考文件：

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[15]《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2024》

[16]德曲妥珠单抗临床惩办旅途及不良反应处理共鸣群众组.德曲妥珠单抗临床惩办旅途及不良反应处理中国群众共鸣（2024版）[J].中华肿瘤杂志，2024,46(4):304-318.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20231122-00319.

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